蔡瑁作为荆州重要武将，主要出现在游戏中期赤壁之战相关剧情中。其首次登场位于荆州城宫殿内，当刘备接到刘表病危消息返回荆州时，会发现蔡瑁正站在刘表病榻旁，伊籍会提示玩家蔡瑁已在宫外设下埋伏，建议从密道逃离。蔡瑁第二次出现则是在襄阳城的战斗中。当